中国创新药企齐聚新十字路口，向减肥药市场发起总攻。
这其中，既有所谓的信达生物，也有恒瑞医药等中国历史最悠久的药企，甚至还有盛诺医药等刚刚成立不久的“年轻人”。
6月5日，公布了用于成人腹部减脂医学美容的siRNA药物I期临床试验中期数据。
长期以来，siRNA主要在各种肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病中进行探索，其在医学美容领域的应用可以说独树一帜。
这也体现了参赛者在各个层面的竞争。
这或许也意味着，减肥药的创新浪潮将持续很长时间。 它不会一蹴而就，而是会从几个小浪潮中逐步向前，最终形成一个完整的大浪潮。
不同的企业有不同的机会，命运也不会完全相似。 就像siRNA在减肥领域的新探索一样，谁也不知道它的未来会走向何方。
/ 01 / 精准高效的减脂药物
小干扰RNA（small RNA，siRNA）是一种长度为20-25个核苷酸的双链RNA，可以干扰沉默mRNA的翻译，从而阻止目的蛋白的产生。
思诺药业可以同时沉默两个基因，TGF-β1和COX-2。
转化生长因子β1（TGF-β1）和环氧酯酶-2（COX-2）是在癌症中起重要作用的细胞因子，TGF-β1可以调节细胞增殖、分化和凋亡，COX-2是促进炎症和增殖的介质。
两者可以相互调节。 COX-2表达的降低会抑制TGF-β1激活通路； 当TGF-β1基因沉默时，COX-2的表达水平也会降低。
最初，应用领域是肿瘤学减肥最快减肥药，但后来扩展到增生性疤痕 (HS) 的治疗。
因为TGF-β1也被发现与细胞纤维化有关。 当TGF-β1过表达时，会促进胶原蛋白的表达，不能及时被体内胶原酶降解，导致胶原蛋白堆积，导致细胞纤维化，最终诱发瘢痕增生。
在研究过程中发现，当沉默TGF-β1和COX2时，似乎减少了更多胶原蛋白的表达，显着减少了胶原蛋白的沉积。
也正是这项研究的结果激发了它在减肥领域的应用，因为肥胖的主要特征之一是胶原蛋白在脂肪组织中的沉积。
理论上，通过局部注射，将其注射到脂肪组织细胞内，沉默TGF-β1和COX2基因，减少细胞内胶原蛋白的表达，增加胶原酶的降解作用，达到减脂的目的。
与目前大热的肽类药物相比，它提供了另一种减肥方式。 或许，小核酸药物有着得天独厚的优势。
siRNA药物的靶向方式为碱基配对，不需要特异识别大分子蛋白的空间结构和氨基酸序列，结合效率高。
根据研究人员的评估，随机设计的siRNA有11%-18%的几率达到90%-95%的沉默效果，58%-78%的几率达到50%的沉默效果。
同时，这种碱基配对方法只能沉默同源基因，对无关基因没有影响。 siRNA序列中成对的19~21nt只需要改变一个核苷酸，siRNA可以消除目的基因的沉默效应。
简单来说，与多肽或抗体药物相比，siRNA药物更精准高效，在产业化和合规性方面也有优势。
/ 02 / 产业化优势和高合规性
目前流行的索马鲁肽是一种多肽类药物，受到产能不足的限制。
由于多肽药物的生产时间长，合成过程中产生的杂质会对多肽的化学和物理稳定性产生影响减肥最快减肥药，甚至可能影响产品的免疫原性。 因此对提纯的要求更高，在制造过程中，下游加工占总成本的很大一部分。
siRNA药物的合成过程相对简单。 化学合成siRNA药物的总制备时间为4-14天，不涉及表达和纯化过程。 与多肽类药物相比，生产成本更低。
在依从性方面，虽然GLP-1药物的最新研发成果已经进入口服阶段，但目前获批的药物仍为注射剂，需要每周注射一次。
得益于基因沉默的机制，siRNA可以在细胞质中长期活跃，给药间隔时间更长。
目前市面上的几种siRNA给药间隔均在20天以上，最长的给药间隔为3个月。
在临床试验中，注射间隔为 28 天。
正在研究的 INHBE 通过肝脏技术平台将具有更长的活性半衰期，并有可能每年给药一次。
毋庸置疑，与需要频繁给药的GLP-1药物相比，siRNA药物的患者依从性会更好，毕竟一针可以用一个月。
很明显，siRNA药物在生产效率、成本和患者依从性等方面都明显优于多肽类药物。
当然，上述潜在优势都是理论上的可能性，还需要所有探索者用临床数据来证明自己。
/ 03 / 快车道刚刚启动
从药物作用机制来看，siRNA优势明显，但临床表现尚无定论。
国药集团公布的I期临床结果仅证明6名受试者（42份组织样本）无明显不良反应，并有脂肪重塑的组织学证据。 具体的减肥效果还不得而知。 没有数据发布。
不仅如此，siRNA药物的领导者对于siRNA在肥胖领域的应用还处于临床前研究阶段。
尽管已发现 INHBE 基因中的罕见突变对减肥有用，但尚未发现合适形式的 siRNA 化合物。
siRNA药物在减肥领域进展缓慢与其性质有关。
siRNA药物的作用部位是细胞质，但带负电荷，不能自主穿过生物膜，只能通过胞吞作用发挥作用。 siRNA在胞吞过程中会被送到溶酶体进行降解，极大地限制了siRNA的药效。
除了难以进入细胞外，siRNA通过静脉注射的全身给药也受到限制，因为其分子量小，在血浆中的半衰期仅为5-10分钟。 siRNA必须经过载体修饰和保护才能到达靶组织，而目前的递送载体大多被肝脏和肾脏阻断。
因此，siRNA的药物靶点仍主要局限于肝肾，尤其是降脂、降压等慢性病领域。 适应症更多集中在遗传病、罕见病和个别肝脏相关慢性病，患者群体覆盖面相对较小。
在减肥领域，siRNA药物的开发才刚刚起步。
能够进入I期临床试验，还得益于国药集团载体平台采用了肽纳米颗粒（PNP）技术。
PNP由人工设计合成的组氨酸和赖氨酸组成。 药物纳米粒通过细胞内吞作用进入细胞后，由于包涵体的酸性，与弱碱性组氨酸发生反应，将siRNA溶解释放到细胞内。
这项技术原本并不被看好，因为它只能用于局部注射，但对于腹部减脂来说可以说是恰到好处。 直接注射到下腹部就可以发挥作用，不用解决肝肾不通的问题。
并且在皮肤癌和增生性瘢痕的临床试验中，已经证明了一定的有效性和安全性，大大提高了成药效率。
也正是因为如此，促进了小核酸药物在减肥药领域的进步。 但正如上文所说，一切才刚刚开始，谜团还有待揭开。
原标题：追梦减肥药创新潮，siRNA的新赌注
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